? ? ? ?近年來(lái)，癌癥的免疫療法獲得了突飛猛進(jìn)的發(fā)展。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）能夠治療人類(lèi)多種癌癥，尤其是惡性腫瘤以及化療耐受性癌癥。然而，有很大一部分腫瘤患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑敏感性較低。研究發(fā)現(xiàn)，主要原因是由于腫瘤微環(huán)境中缺乏T細(xì)胞，缺乏腫瘤特異性T細(xì)胞反應(yīng)。因此，ICI療法需要T細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤組織中來(lái)發(fā)揮療效。 ? ? ? ?來(lái)自Dana-Farber Cancer Institute的科學(xué)家在《CANCER DISCOVERY》上發(fā)表了如何高效地促進(jìn)T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織，并且討論了如何優(yōu)化T細(xì)胞的功能、促進(jìn)記憶T細(xì)胞的產(chǎn)生、避免T細(xì)胞的過(guò)度激活和凋亡，為ICI的治療提供了重要的參考價(jià)值。 ? ? ? ?腫瘤免疫類(lèi)型分為免疫炎癥型、免疫豁免型、免疫沙漠型（圖1）。免疫炎癥型腫瘤是在腫瘤實(shí)質(zhì)中出現(xiàn)了大量CD4+和CD8+的T細(xì)胞；免疫豁免型腫瘤是T細(xì)胞位于腫瘤的邊緣，沒(méi)有浸潤(rùn)到腫瘤內(nèi)部；免疫沙漠型腫瘤則是完全缺乏T細(xì)胞的浸潤(rùn)。 圖1.腫瘤免疫類(lèi)型
一、驅(qū)動(dòng)T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤的治療方法 ? ? ? ?阻礙T細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤組織存在多種機(jī)制，針對(duì)不同的機(jī)制采取不同的治療方法（圖2）。 圖2 驅(qū)動(dòng)腫瘤特異性T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤的過(guò)程
? ? ? ?1、啟動(dòng)T細(xì)胞。誘導(dǎo)內(nèi)源性T細(xì)胞啟動(dòng)，不需要靶向特異性腫瘤抗原的治療方法：溶瘤病毒可以選擇性的感染腫瘤細(xì)胞，并進(jìn)行復(fù)制，腫瘤細(xì)胞裂解后釋放腫瘤抗原，促進(jìn)T細(xì)胞的啟動(dòng)，刺激腫瘤免疫反應(yīng)；TLR激動(dòng)劑可以靶向于TLRs，包括TLR3、TLR4、TLR7、TLR8和 TLR9，TLRs是一種識(shí)別受體，在浸潤(rùn)型腫瘤免疫細(xì)胞中高度表達(dá)，特別是在APCs，受到刺激后，促進(jìn)腫瘤免疫反應(yīng)；STING激動(dòng)劑能夠促進(jìn)STING信號(hào)通路的激活，STING信號(hào)通路作用于DC胞漿、先天免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞，激活NFκB和JAK-STAT，產(chǎn)生I型IFN，促進(jìn)腫瘤抗原提呈并且遷移到淋巴結(jié)中，啟動(dòng)T細(xì)胞并且被招募到腫瘤組織中；放療能夠向腫瘤部位募集炎癥細(xì)胞，而且還可通過(guò)腫瘤抗原的釋放啟動(dòng)T細(xì)胞，增強(qiáng)MHC I類(lèi)分子在腫瘤細(xì)胞上的表達(dá)，增加抗原識(shí)別能力。 ? ? ? ?2、增加抗原特異性T細(xì)胞的數(shù)量。靶向于特異性腫瘤抗原可能會(huì)促進(jìn)腫瘤特異性T細(xì)胞的增殖。癌癥疫苗能夠引起機(jī)體的免疫反應(yīng)和腫瘤特異性反應(yīng)，產(chǎn)生腫瘤特異性記憶T細(xì)胞；過(guò)繼細(xì)胞治療將大量腫瘤抗原特異性T細(xì)胞輸入宿主體內(nèi)。 ? ? ? ?3、克服T細(xì)胞外排。阻礙腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)的因素包括致癌信號(hào)通路的激活、血管異常和微環(huán)境中的免疫抑制因子?？寡苌蓜┠軌蚱胶獯傺苌梢蜃优c抗血管生成因子，促進(jìn)免疫浸潤(rùn)；TGFβ抑制劑可以使免疫豁免型腫瘤轉(zhuǎn)化為免疫炎癥型腫瘤，與免疫檢查點(diǎn)抑制劑或放療聯(lián)用時(shí)，可以提高抗腫瘤效果。
二、優(yōu)化T細(xì)胞的功能 ? ? ? ?要產(chǎn)生高效的腫瘤免疫，除了抗原特異性T細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤組織中外，還需要優(yōu)化T細(xì)胞的效應(yīng)器功能和記憶功能、降低免疫抑制因子、避免免疫過(guò)度激活和潛在毒性（圖3） 圖3 合理的藥物聯(lián)合治療策略
? ? ? ?1、優(yōu)化效應(yīng)T細(xì)胞的活性。當(dāng)多種促進(jìn)T細(xì)胞啟動(dòng)的藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，特別是這些藥物作用于不同的機(jī)制時(shí)，可以顯著提高T細(xì)胞的效應(yīng)功能，一般與能夠上調(diào)免疫檢查點(diǎn)分子的藥物聯(lián)用，這樣可以潛在地限制T細(xì)胞的效應(yīng)功能。 ? ? ? ?2、促進(jìn)T細(xì)胞記憶。將檢查點(diǎn)抑制劑與啟動(dòng)T細(xì)胞的藥物聯(lián)合使用在產(chǎn)生腫瘤特異性記憶T細(xì)胞的數(shù)量上很有應(yīng)用前景，為了達(dá)到最佳效果，必須仔細(xì)評(píng)估這些治療的時(shí)間、順序和持續(xù)時(shí)間。如在使用啟動(dòng)T細(xì)胞的藥物時(shí)，如癌癥疫苗和溶瘤病毒，隨后使用抗PD-L1藥物，而不能同時(shí)使用兩類(lèi)藥物?？笴TLA4在引流淋巴結(jié)中啟動(dòng)T細(xì)胞，并促進(jìn)T細(xì)胞記憶，在聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，同時(shí)使用或在啟動(dòng)T細(xì)胞治療之前給予CTLA4抑制劑治療。 ? ? ? ?3、逆轉(zhuǎn)免疫抑制。為了優(yōu)化腫瘤浸潤(rùn)性T細(xì)胞的效應(yīng)功能，需要抵消腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制因素，如免疫抑制細(xì)胞(Tregs，MDSCs，TAMs)和免疫抑制因子（TGFβ，IDO）。這些藥物包括化療藥、靶向藥物、TGFβ抑制劑，能夠增加T細(xì)胞浸潤(rùn)的同時(shí)抑制免疫抑制細(xì)胞。研究表明，靶向免疫抑制因子應(yīng)在早期治療階段進(jìn)行，然后再使用啟動(dòng)T細(xì)胞的藥物。 ? ? ? ?驅(qū)動(dòng)抗原特異性T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織是免疫治療的關(guān)鍵，特別是對(duì)于非T細(xì)胞炎性腫瘤患者。要實(shí)現(xiàn)最佳臨床效果，可能需要多種治療方案聯(lián)合應(yīng)用，包括優(yōu)化T細(xì)胞的效應(yīng)功能、記憶T細(xì)胞的形成、逆轉(zhuǎn)免疫抑制等，在藥物聯(lián)合應(yīng)用的過(guò)程中需要根據(jù)病人的特異性免疫類(lèi)型選擇免疫治療藥物及使用順序。 ? ? ? ?原創(chuàng)內(nèi)容未經(jīng)授權(quán)，禁止轉(zhuǎn)載至其他平臺(tái)。
參考文獻(xiàn)： Anandappa Annabelle J, Wu Catherine J, Ott Patrick A. Directing Traffic: How to Effectively Drive T Cells into Tumors.2020, 10(2):185-197. |
